蒙哥原来的部署，是以忽必烈镇中原并统兵专征南宋，旭烈兀镇西城并统兵专征木刺夷、哈里发等国。派两个亲弟分别控制帝国的两翼，显然是为了确保全国权力掌握在拖雷家族手里，巩固其从窝阔台家族夺取来的汗位。忽必烈早已留心汉地事务，并在藩府中聚集了一批汉族谋士，受命后，即移驻于漠南金莲川之地（滦河上游原野），继续广招人才，访求治国之方，藩府谋士刘秉忠、姚枢等人向他报告“汉地不治”的严重情况和对宋战争的诸多失策，主要是“军将惟利剽杀”，以致南宋人不愿降附，而且造成沿边一带“城无居民，野皆棒莽”，使战争缺乏坚实的后方基地。忽必烈根据谋士们的建议，奏准设置了邢州安抚司、河南经略司，并在关中封地置陕西宣抚司，荐举名士及藩府侍臣任长、次官，惩办贪残官吏，约定法制，奖励农桑，均平赋税。河南地处对宋战争前沿，奏以史天泽、杨惟中、赵壁为经略使，不令燕京断事官干预其事：命经略司于唐、邓、汝、蔡、颍诸州设立屯田以广积粮储，并修复襄阳、光化、均州等处城堡，充实边备，与宋襄樊防线对峙，为经久之计。

忽必烈在三个地区实行“新政”，成效颇著，很得中原人心，但不免侵害了惯于肆意征索的贵族们的利益。1256年，他又在滦河上游筑开平城，营建宫室。藩府势力日益壮大，必然引起蒙哥的疑忌，一些贵族、大臣们又不断迸谗，谓“王府得中士心”，“王府人擅权为奸利事”（当指将财赋输于王府），这样，蒙哥与忽必烈之间在汉地政策和权益上的矛盾终于爆发了。1257年，蒙哥派遣大必阇赤（左丞相）阿兰答儿和刘太平等到陕西、河南“钩考”钱谷，审查和迫害两司大小官吏，实际上是打击忽必烈藩府势力，迫使忽必烈交出了邢州、河南、陕西三地区的权力，撤销三司。同时，蒙哥决定亲自统兵征宋，并解除了忽必烈的兵权，令他“在家休息养病”，改派宗王塔察儿统领左翼进攻京湖、两淮，自统右翼军进攻四川，以幼弟阿里不哥留守和林。

1258年四月，蒙哥驻夏六盘山：七月进发，分兵三道入蜀，攻拔若竹隘（隆庆府）、鹅顶堡，连取长宁山城、大获城（阆州）、运山城（蓬州）、青居城（顺庆府）、大良城（渠州）及巴州等城。原在四川的都元帅纽璘，打败宋四川制置使蒲择之对成都的进攻，乘胜攻取云顶山城；蒙哥入蜀后，他即留密里火者、刘黑马守成都，率军攻叙州，大败宋守军，突破马湖江防线，沿江而下趋重庆下游，封锁江面，以堵截南宋援蜀之军。1259年初，蒙哥大军入合州。遣使至钓鱼城谕降，被守将王坚所杀。蒙哥大军进围钓鱼城，王坚率军民奋勇拒守，蒙古军连攻五个多月不克，损兵折将，七月，蒙哥病死，蒙古军撤围北还。