1938年1月，国民党政府颁布《修正军事委员长组织大纲》，何应钦为委员和总参谋长，仍兼任第四战区司令长官。3月，国民党在武昌举行临时全国代表大会，何应钦在大会上作军事报告。接着他参与了台儿庄战役的上层决策；4月，主持江防会议，指导徐州会战。随后，何应钦还参与制定了武汉会战的计划。1939年3月至11月，何应钦先后参与了指导南昌、随枣、长沙和桂南会战。国民党政府搞反共摩擦，何应钦在幕后策划，其军令部下达了《黄河以南剿灭共军作战计划》，命令其亲信第三战区司令长官顾祝同组织对新四军的进攻，制造了“千古奇冤”的皖南事变。1941年12月，国民党军事统帅部为联系盟军，对敌转移攻势，特设立中国战区中国陆军总司令部于昆明。何应钦兼任陆军总司令，接受美援装备，整训军队和负责西南各战区的指挥。 　　1945年2月，他飞赴缅北战场，督师克复腊戍。4月，参与指挥了湘西会战、桂柳反攻战，制定反攻广东的作战计划。湘西会战中共伤毙日军28100余人，俘敌官兵200余名，其他战利品20多吨。何应钦乘湘西会战之勇，于4月下旬督令所部第二、三方面军迅速反攻桂、柳，收复广西，为反攻广州创造条件。战役结束后，何应钦获得罗斯福总统颁赠的金椰勋章。 　　日本宣布投降时，何应钦被派为中国战区受降之最高指挥官。8月21日，何应钦以中国战区陆军总司令的名义，在湖南芷江接受日本代表的投降；9月9日上午，在南京中国陆军总司令部大礼堂，他代表中国战区最高统领特级上将蒋介石，接受日本“支那派遣军”总司令冈村宁次无条件投降书。 　　日本投降后，何应钦积极执行蒋介石发动内战的政策。他派兵遣将，利用美国的空海军运输队将大批军队送往各大城市和港口，进行内战部署。 　　1946年4月，何应钦任重庆行营主任。国民政府撤销军事委员会，成立国防部，何应钦被解除参谋总长及陆军总司令职务，奉派为联合国安全理事会军事参谋团中国代表团团长，兼任中国驻美军事代表团团长。1947年4月，军事参议院改组为总统府战略顾问委员会，何应钦为主任。1948年5月，何就任翁文灏内阁政务委员兼国防部部长。因前线失败，后方动荡。翁文灏内阁下台，何应钦也随之辞职。何应钦作为国民党内的“福将”，长期追随蒋介石，加上他在内战中的所作所为，成为战犯一点也不出人意料。 　　1949年1月21日，蒋介石宣布下野，孙科随后辞去行政院长职。在居正组阁失败后，李宗仁提出由何应钦继任行政院长。蒋介石开始坚决反对，后经李宗仁、张治中反复申说才同意。4月1日，“南京政府和平商谈代表团”赴北平谈判。代表团一走，何应钦又成立了所谓和谈指导委员会(成员李宗仁、何应钦、于右任、童冠贤、孙科、张群、朱家骅、白崇禧等)，以便操纵其和谈代表与中共进行的会谈。4月16日，黄绍竑、屈武携带《国内和平协定》回南京，劝告李宗仁、何应钦在协定上签字。李宗仁、何应钦不能做主，只好请示溪口的蒋介石，结果可想而知。何应钦与李宗仁联名复电张治中，不仅对《国内和平协定》完全拒绝，而且要代表团向中共建议先订立临时停战协定。于是，在南京解放前几个小时，何应钦在李宗仁之后，匆匆离开“王气黯然收”的金陵，回到他的发迹之地广州。 　　台岛的“顺民” 　　南京解放后，本已激化了的蒋介石与李宗仁之间的矛盾更加表面化。蒋介石及其支持者将过错全推到李宗仁身上，李宗仁又全推给蒋介石。大厦将倾，独木难支。何应钦虽委婉曲折地有所倾吐，但言犹未尽，既不敢得罪蒋介石，又不愿归咎于李宗仁。 　　本来，何应钦作为行政院长兼国防部长，可以调动指挥全国的军队。当他试图命令宋希濂部到常德、芷江一带构筑防线，阻止人民解放军南下时，宋完全不理会，将部队退到湖北恩施，并表示，只听老总的，不知道什么行政院长、国防部长。气得何应钦面孔发紫、浑身发抖。在人民解放军的政治、军事的沉重打击下，何应钦被蒋介石、李宗仁的斗法逼下了台。1949年5月30日，何应钦内阁全体总辞职。李宗仁一再表示挽留，何应钦最后说：“德公，你如果要我继续干下去，我只有两条路可走，一是逃亡，二是自杀。” 　　蒋介石明令下野的何应钦必须火速到台湾，“甘苦共尝”，并为他准备了专机。但他眼见许多追随蒋介石多年的国民党要人竞相“自我放逐”，逃亡海外或滞留香港，心中七上八下的。在当时的派系斗争中，非嫡系者视何应钦为蒋介石的嫡系；真嫡系者又与何应钦有种种隔膜。蒋介石对待何应钦，爱则加诸膝，恶则投于渊。他在出使联合国期间，曾在美国购置了一套别墅，留下了一条后路。这时他本意是要到美国去当寓公，安度晚年。但他思前想后，还是听从蒋介石的召唤，飞到台湾。一者表明自己对“党国”确实忠贞不贰；二者愿为重建台湾反共基地再竭绵薄之力。当国民党还在利用西南一隅，在重庆、成都作垂死挣扎之时，何应钦携妻带女，先期退到了台湾。 　　何应钦举家迁台后，处于上不沾天、下不着地的境况，连找一套像样的私邸也无人过问。所幸何应钦得势之时，对部属虽无金钱、权力的赏赐，但宽厚谦和，颇得部属的好感。当时任台湾警备总司令的纽先铭，念及老上司的落魄，遂将自己使用的原产权归台湾省物资局的一幢小楼让给何应钦居住。这幢位于台北牯岭街上的不甚起眼的小楼，虽无官邸的气派，也无别墅的优雅，但在当时的台北，也算得上是一处安居之所了。 　　久历戎行、宦海风波的何应钦一旦无权，也无人过问，他自称“闭门思过”，但心气难平，常是铁马金戈入梦来。何应钦青少年时代养成的“退后一步天地宽”的思想，常在逆境中帮他排忧解难。 　　在国民党全部退守台湾以后，何应钦害怕蒋经国不了解以前他和蒋介石相处的情况，以此更加冷落他，甚或要杀人立威而对他大大不利，对此格外敏感，格外小心。只要有机会，他就要表白自己与蒋介石从来就亲密无间，数十年来，蒋对他是信之任之，不猜不疑。在台湾政局尚未明朗化，个人前途未卜之先，何应钦处处如履薄冰，希望寻找适当的时机表白自己对蒋介石的忠贞不贰。 　　由于李宗仁移居美国，又未宣布放弃“代总统”之职，这就给蒋介石的复出制造了“法律”上的障碍。为了清除这种障碍，1950年2月12日，国民党监察院为了替蒋介石的复职制造“法理”上的依据，提请台湾“国民大会”弹劾李宗仁。何应钦是大陆时期由贵州省选举的“国大代表”，自然要在“国民大会”上有所贡献。对弹劾李宗仁案，他心虽有异词，但不能不表现出比别的人更积极的态度。在会上，面对余怒难平的蒋介石，何应钦恭敬如仪地起立发言，请议决蒋总裁早日恢复行使“总统”职权，并谴责李宗仁的不忠不义。 　　蒋介石复职的第一步，便是进行台湾岛上的权力再分配，使过去派系林立的国民党真正成为蒋家的天下。对于忠心耿耿追随了自己多年的何应钦、顾祝同等人，蒋介石以年事已高为由，不让他们再染指军政权力了。 　　作为对何应钦支持自己复职的回报，蒋介石把“总统府战略顾问委员会”主任的职务，从“代主任”龙云身上转送给了何应钦。所谓的“总统府战略顾问委员会”，名义上是蒋介石的最高军事咨询机构，实际上是被罢黜了的资深军事首脑的一座冷庙。这一机构成立于1947年4月1日，当时蒋介石就已决定将主任的头衔给何应钦。但何应钦正在美国担任联合国安理会军事参谋团中国代表团团长，无法分身履任。于是，主任这一职务便由被蒋介石以军事手段夺了兵权的龙云暂代。1948年何应钦由美国离任回国，因东北战场惨败，亟须有人收拾，所以蒋介石也未提及这一任命。