孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥10余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津(今安徽合肥东)北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁奋力抵挡，凌统率卫队拼死厮杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率3000人在逍遥津南接应，孙权才侥幸得免。　　建安二十二年(217年)正月，魏王曹操治兵完毕，遂再次兴师伐吴，进至居巢(今安徽巢县东北)。孙权即在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞(今安徽巢县东南)，凭借以前所建的船坞，置强弩万张以拒曹军。曹操的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，将其击溃。由于吕蒙等的奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。三月，曹操见难以急战速胜，遂率军撤回。吕蒙因此役被任命为左护军、虎威将军。　　同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。　　吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。　　当初，鲁肃等认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“今令征虏守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽？且羽君臣，矜其诈力，所在反复，不可以腹心待也。今羽所以未便东向者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不于强壮时图之，一日僵仆，欲复陈力，其可得邪”(《三国志·吴书·吕蒙传》)？孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“今操远在河北，新破诸袁，抚集幽、冀，未暇东顾。徐土守兵，闻不足言，往自可克。然地势陆通，骁骑所聘，至尊今日得徐州，操后旬必来争，虽以七八万人守之，犹当怀忧。不如取羽，全据长江，形势益张”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。孙权认为这建议更为切实可行。　　今吕蒙代替鲁肃为将，与关羽对峙。吕蒙的表现却一反常态。一到陆口，他便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。　　建安二十四年(219年)六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的关羽，抓住战机，留南郡(治江陵，今湖北江陵)太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安(今湖北公安西北)，自率主力北攻荆襄(魏荆州治新野，今河南新野；襄阳郡治襄阳，今湖北襄樊)。