建安十三年(208年)，孙权采纳将军甘宁建议，发兵进攻夏口(今湖北武汉境)，吕蒙随军出征。江夏郡太守黄祖下令用蒙冲战舰封锁沔口(汉水入长江口)，用大棕绳系巨石为锥以固定舰位，上有千余人用弓弩交射，封锁江面，吴军进攻受阻。孙权命偏将军董袭、司马凌统各率百人敢死队，身穿重铠，乘大船冲抵蒙冲舰旁，董袭挥刀砍断棕绳，战舰顺水飘流，孙权军遂溯流而进。黄祖见孙权兵来，黄祖急派水军都督陈就率兵反击，吕蒙统率前锋部队，身先战阵，亲自斩杀陈就。孙军乘胜水陆并进，包围夏口城。孙权督军猛攻，克其城，并屠之。黄祖只身逃窜，被骑士冯则追斩。此战，孙权大获全胜，一举歼灭宿敌黄祖，占领江夏地区。战后论功，孙权认为：“事之克，由陈就先获也”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。任命吕蒙为横野中郎将，并赐钱千万。　　建安十三年(208年)十月，吕蒙还跟随周瑜、程普等人在赤壁大破曹操，曹操引军北归，留曹仁等驻守江陵(今湖北江陵)。孙权命周瑜、程普统兵数万，与曹仁隔江相持。　　时益州将领袭肃率军投诚，周瑜上表，请孙权把袭肃所部拨给吕蒙管辖。吕蒙却有不同的见解。他从全局考虑，认为周瑜的意见欠妥。他极力称扬袭肃有胆识，有才能，并说袭肃向慕教化远道前来投诚，只该增加他的兵力，而不该褫夺他的兵权。孙权觉得吕蒙说得有理，便依照他的意思，归还了袭肃的部队。　　不久，周瑜欲夺取江陵，先派甘宁袭取上游的夷陵城(今湖北宜昌)，对江陵形成侧背威胁。于是，曹仁分兵围攻甘宁，欲夺回夷陵。甘宁向周瑜求援，诸将担心兵少，如救援夷陵，则造成江陵空虚。吕蒙对周瑜、程普说：“留凌公绩，蒙与君行，解围释急，势亦不久，蒙保公绩能十日守也”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。接着又献策，劝周瑜派三百人用木柴把本来险峻的山路截断，当敌人逃跑时，我方就可获得他们的马匹。周瑜采纳了他的建议，亲率主力驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下，所杀过半。曹军乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，无奈，骑马者皆弃马徒行。周瑜、吕蒙驱兵追赶截击，获得战马300匹，军威大振。随即回师渡江，进军北岸，构筑营垒，向江陵发起进攻。此时，孙权为策应周瑜攻势，派兵包围合肥(今安徽合肥)。曹仁由于孤军无援，在近一年的交战中屡战失利，损失甚重，遂被迫放弃江陵城，退往荆州(今湖北襄樊)。周瑜占领江陵，被孙权任命为南郡太守，控制了长江中游地带。吕蒙因功被任命为偏将军，兼任寻阳令。　　一次，孙权对吕蒙说：“卿今当涂掌事，不可不学。”吕蒙推脱军务繁多，没有时间。孙权说：“权曰：“孤岂欲卿治经为博士邪！但当涉猎，见往事耳。卿言多务，孰若孤！孤常读书，自以为大有所益”(《资治通鉴·卷第六十六》)。吕蒙乃悟，开始学习，日积月累，他读的书，超过了宿儒耆旧。