建安十五年(210年)，周瑜病死，鲁肃接任。鲁肃到陆口，途经吕蒙驻地。鲁肃为一代儒将，认为吕蒙是武夫出身，有些轻视他。有对鲁肃：“吕将军功名日显，不可以故意待也，君宜顾之”(《三国志·吴书·吕蒙传》)，鲁肃遂见吕蒙。酒到酣处，吕蒙问鲁肃：“君受重任，与关羽为邻，将何计略以备不虞？”鲁肃仓猝回答说：“临时施宜。”吕蒙说：“今东西虽为一家，而关羽实熊虎也，计安可不豫定？”于是，吕蒙详尽地分析当时的利害。鲁肃闻后，大惊，越席而起，靠近吕蒙，亲切地拍着他的背，赞叹道：“吕子明，吾不知卿才略所及乃至于此也”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。还说：“卿今者才略，非复吴下阿蒙！”吕蒙说：“士别三日，即更刮目相待，大兄何见事之晚乎”(《资治通鉴·卷第六十六》)！从此，二人结为好友，过从甚密。　　时吕蒙与成当、宋定、徐顾三人的军营离得很近。后三人去世，其子弟年幼，不能任事，孙权想把他们的部队都合并给吕蒙。吕蒙坚决推辞。他给孙权上书，指出徐顾等三人勤于职事，忠于国家，子弟虽然年纪小，但不能废黜。连续上书三次，孙权才听从他的意见。吕蒙又为三将的子弟请老师，精心辅导。从这件事，可以见出吕蒙对他人是何等尽心尽力。　　曹操派庐江人谢奇任蕲春典农，驻扎在皖城的田乡，屡次侵扰边境。吕蒙派人诱使投降，谢奇不从，吕蒙就寻其破绽发动袭击，谢奇退缩，部下扶老携幼，纷纷投降。　　建安十八年(213年)正月，曹操亲率10万大军进攻孙权，进至濡须口(今安徽无为东南)，攻破孙权军江西营寨，俘虏都督公孙阳。吕蒙随孙权统领7万部众抗御曹操。吕蒙多次献奇计，且均有效验。还劝孙权在夹水口建立船坞。吕蒙防范敌兵，精到细密。后曹操遥望孙权的军队，见阵容威严，布防严密，慨叹说，生子当如孙仲谋，遂不敢轻易冒进。适值长江春讯将至，孙权写信劝曹操尽速撤兵，曹操也审时度势，主动撤军而回。　　建安十九年(214年)，曹操为充实军粮，派庐江(郡治今安徽六安北)太守朱光在皖城(今安徽潜山)地区屯兵耕地，种植稻谷。又派间谍招降鄱阳一带的强盗头目，作为内应。吕蒙认为“皖田肥美，若一收孰，彼众必增，如是数岁，操态见矣，宜早除之”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。孙权采纳了他的意见。　　五月，大雨使江河水涨；闰月，孙权率军沿江而上，进攻皖城。朱光收聚部众据城坚守。孙权问计于诸将，诸将欲修筑土山，添置攻城器具。吕蒙说：“治攻具及土山，必历日乃成；城备既修，外救必至，不可图也。且吾乘雨水以入，若留经日，水必向尽，还道艰难，蒙窃危之。今观此城，不能甚固，以三军锐气，四面并攻，不移时可拔；及水以归，全胜之道也”(《资治通鉴·卷第六十七》)，孙权其计。吕蒙举荐将军甘宁为升城督，率领精锐士卒，从拂晓发起猛攻。吕蒙擂鼓助威，甘宁身先士卒，吕蒙以精锐紧随登城，仅一顿饭时间，就将城攻破，擒朱光，俘数万人。曹操闻皖城告急，派大将张辽率兵驰援，至夹石(今安徽桐城以北)，闻皖城已失，只好退兵。