毋寡见汉朝使者不把自己放在眼里，大怒，一边命韩不害离开大宛，一面布置命令东边的郁成国阻击并杀死汉朝使者，抢去他们的财物。在郁成国的小国，大宛联合这个附属自己的国家，将韩不害等人全部杀死了。

　　消息不久就传到长安，满朝震动。汉武帝得知韩不害一行全部罹难，勃然大怒。自张赛通西域以来，汉朝时节无论出使何方，都受到礼遇，即使是与匈奴往来，也从未被被斩尽杀绝。此次汉朝使者带着重礼求购天马，大宛不卖也罢了，竟然还敢杀害使者，实在是奇耻大辱。

　　当时，西汉名将霍去病、卫青都已经先后辞世，汉孝武皇帝便任命国舅李广利为贰师将军，率领6千羽林军，又从各郡国调集囚徒恶少年共2万人，开始了讨伐大宛的战争。

　　大军出发前正值秋收，关东发生罕见的蝗灾。集结到敦煌的大军没有得到充足的给养就踏上了征程，只好沿途向西域各国筹集军粮。拒绝交粮的，一律视为大宛盟国，破其城，灭其族。

　　汉军到达大宛边界的时候，已经是初冬时节。由于水土不服，粮食缺乏，一路跋涉大漠荒滩，汉军饿死、渴死、病死的不计其数，2万大军损失了一大半，马匹也伤亡殆尽。士兵们一个个面黑肌瘦，像灾民一样。

　　两军在郁成国都城附近展开了激战。精疲力竭的军队呐喊着发起冲击，竟然将大宛和郁成国的联军压制。最后郁成军逃回国都，大宛军则向贵山城后撤。汉军立即包围了郁成国都城，猛烈攻击。双方一连两天僵持不下，郁成国损失惨重，国王甚至产生了投降的想法。就在这时，大宛骑兵突然从侧后杀了回来。疲惫不堪的汉军腹背受敌，终于支持不住，向东方溃败。大宛骑兵沿途追杀，汉军尸横遍野，最后，李广利仅带着几百人逃回了敦煌。

　　汉武帝听说李广利战败，怒发冲冠。他已经几十年没有尝过打败仗的滋味了，李广利带大军竟然攻不下西域一个小国，这对他来说实在是莫大的羞辱。而且，一些西域小国如轮台等，得知汉军讨伐大宛失败，也不再把大汉放在眼里，驱逐、侮辱汉朝使节之事时有发生，有的还重新与匈奴取的联系。

　　幸亏李广利是汉武帝爱妃的哥哥。因此，汉武帝没有治李广利的罪。但他命边境守军关闭玉门关，称军队中有敢进入玉门关的杀无赦。李广利惊恐万状，留在敦煌待命。

　　超重大臣们原本不同意汉武帝兴师动众地讨伐大宛。但这次打了败仗之后，大家的意见却空前一致了。大臣们都认为：本来这仗不值得打。但既然打了，而且打输了，就决不能这样算了。因为，这次败仗将严重影响汉朝的威严，让西域各国小觑汉朝，重新与匈奴勾结，导致汉朝几十年抗击匈奴的心血白费。因此，朝廷上下一直请求汉武帝再次出兵，为汉朝赢回威信。