公元前332年1月，亚历山大的军队进军包围了推罗城（大路按：国内资料翻译提尔，泰尔，推罗，泰内等不同名称），受到了推罗人异常激烈的抵抗。这次围城战在历史上算是非常著名的一次，它从公元前332年1月起，直到8月末才被攻陷，整整耗时7个月。期间亚历山大动用了各种手段，如弓箭，抛石机等都不是很有效。攻陷推罗后，亚历山大命令马其顿军队把推罗城夷为平地，血洗推罗。阿里安说，马其顿军队进城后杀死了约8千推罗人，此役马其顿方面前后8个月一共阵亡400人。亚历山大将其3万居民卖为奴隶。亚历山大攻陷推罗后远征埃及、叙利亚、巴勒斯坦，马其顿军队在这些地区基本上一路兵不血刃，对方纷纷出城投降。但在加沙，马其顿军又一次遇到了顽强的抵抗。两个月后，攻克加沙，杀死了所有的成年男子，并把剩余的孤儿寡妇全部卖为奴隶。

公元前331年春，决定东西方两个帝国命运的高加米拉大决战拉开了序幕。根据阿里拉的说法，大流士三世征集了步兵百万、骑兵4万、200辆滚刀战车和少数战象（大路按：关于波斯兵力的说法，各种文献争议很大，尤斯丁认为是四十万步兵和十万骑兵，库蒂斯认为是四万五千骑兵和二十万步兵，而狄奥多拉斯和普鲁塔赫则都是说总数一百万。）根据富勒的《西洋世界军事史》的介绍，波斯的军队简直就是一个联合国军，他们由波斯人、印度人、巴比伦人、希腊人等超过二十个民族的军队组成。这倒非常相似于淝水之战中的前秦大军，苻坚的百万大军（大路按：其实可能也就二三十万）也是由北方胡汉十几个族组成的杂牌大军。亚历山大根据惯用的部署方式，依旧把重装骑兵部署在右翼，重装步兵方阵居中，左翼仍为为轻装步、骑兵混合部队。但在左右翼之后，各部署了一条后备线，分别由两个“快速纵队”组成。目的是面对任何方向，对从前面、侧面和后面来的攻击，都可加以迎击，同时可以在正面增强方阵的后备威力。这种阵法被称为亚历山大的空心大方阵。

这次战役简直就是伊苏斯战役的翻版。经过惨烈的前哨战斗，亚历山大率领的右翼重装骑兵部队，顶住了波斯的左翼骑兵的进攻后，和中央方阵一道突破了波斯军队的左翼和中军。但在马其顿军队的左翼，波斯军队一度突破，甚至包抄到马其顿军的后路，但受到快速纵队的顽强阻击。很可惜，波斯军队抵挡不住马其顿军的右翼和中央方阵的攻势后，大流士三世故技重演，又一次调转马头，飞马狂奔。于是波斯军队全线溃退，并导致一度取得胜机的左翼骑兵部队被马其顿军队围歼。经此一役，马其顿大军所向披靡，占领了整个波斯。后大流士三世为部下所杀。