吴国将领周瑜帮助刘备攻取荆州，兼任南郡太守，庞统仍为功曹。周瑜去世，庞统送葬到吴地。吴人多闻其名，因此，当他要西返荆州时，众多知名人士齐会昌门，为他送行，陆绩、顾劭、全琮都参加了聚会。庞统又开始品评人物，他说：“陆子可谓驽马有逸足之力，顾子可谓驽牛能负重致远也。”接着，他又对全琮说：“卿好施慕名，有似汝南樊子昭。虽智力不多，亦一时之佳也。”陆绩、顾劭对庞统说：“使天下太平，当与卿共料四海之士”(《三国志·蜀书·庞统传》)。于是，庞统跟他们深相结交而归。
　　 事后，有人曾问庞统：“照您看，陆绩比顾劭好吗?”庞统说：“驽马虽然精良，但乘坐的只是一人罢了。驽牛一天走三十里，所负载的哪里只是一个人的重量呢?”据说，顾劭去见庞统，住在庞统那里，两人谈论起来。顾劭问：“您有善于知人之名，你说说，我和您相比，谁好一些?”庞统说：“讲到陶冶世俗，甄综人物，我比不上您，但是，如果论帝王之秘策，揽倚伏之要最，我可就比您强一点了。”顾劭认为庞统的话有道理，和他亲近起来。
　　 刘备占据荆州，任荆州牧，庞统以从事的身份试署耒阳县令。在任不理县务，治绩不佳，被免官。吴将鲁肃写信给刘备，推荐庞统，信中说：“庞士元非百里才也，使处治中、别驾之任，始当展其骥足耳”(《三国志·蜀书·庞统传》)。诸葛亮也对刘备说起过庞统。于是，刘备召见庞统。两人纵论上下古今，刘备对他大为器重，任命他为治中从事。此后，刘备倚重庞统的程度仅次于诸葛亮。庞统和诸葛亮同为军师中郎将。
　　 一次，刘备与庞统闲谈，问他：“你曾经担任周瑜的功曹。听说那次我到吴国，周瑜曾上秘信给孙权，让孙权扣留我，不知是否真有此事？在谁的手下，当然就该忠于谁，你不必隐瞒。”庞统回答：“确有此事。”刘备慨然叹息：“当时我正在危急之中，有求于孙权，所以不能不去见他。去了，竟差一点落到周瑜手中！”刘备还说：“天下智谋之士，所见略同。孔明那时也劝我不要去，而且一再坚持，想来也是怕孙权扣留我。我当时却认为孙权所要提防的是北面的曹操，应该希望有我做他的援手，所以才坚持去见他，一点也没有疑虑。现在想来，这确实是一步险棋，并非万全之计。”
　　 建安十六年(211)，法正奉益州牧刘璋之命到荆州，迎接刘备入益州共拒张鲁。法正私下向刘备献秘计，请刘备借机谋取益州。刘备犹豫再三，不能决断。庞统进言，他说：“荆州荒芜残败，人物流失殆尽。且东有孙权，北有曹操，难以有大的发展。益州户口百万，土地肥沃，物产丰饶，如果真能夺取此地，以为根基，当可成就大业。”刘备仍然担心：“如今与我水火不同的是曹操，曹操峻急，我便宽厚，曹操暴虐，我便仁慈，曹操狡诈，我便忠诚。凡事与他相反，就有可能得民心、有成就。如今为得益州，失信于天下，能行吗?”庞统说：“如今正当乱离之际，凡事不能墨守成规，要随机权变才好。况且吞并弱小，攻击暗昧，逆取顺守，报之以义，正是古人所重视的。只要事定之后，封还他一块土地，还有谁能说您有负信义呢?不趁现在攻取益州，到时就会被别人占了先机。”刘备认为庞统说得有理，决定留诸葛亮、关羽等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万兵士进入益州。
　　 益州牧刘璋和刘备在涪城相会，庞统献策：“今因此会，便可执之，则将军无用兵之劳而坐定一州也。”刘备说：“初入他国，恩信未著，此不可也”(《三国志·蜀书·庞统传》)。刘璋隆重地招待刘备及其部下，增拨给刘备不少人马粮草和军用物资，连战略要隘白水关也交给他督理，命他率兵去进击张鲁。刘璋交代完毕，就回了成都，刘备则率部到了葭萌关。