昭王四十七年(公元前260年)，秦派左庶长王龅攻韩，夺取上党。上党的百姓纷纷逃往赵国，赵驻兵于长平(今山西高平县)，以便镇抚上党之民。四月，王龅攻赵(参见长平之战)。赵派廉颇为将抵抗。赵军士卒犯秦斥兵，秦斥兵斩赵裨将茄。六月，败赵军，取二鄣四尉。七月，赵军筑垒壁而守。秦军又攻赵军垒壁，取二尉，败其阵，夺西垒壁。

双方僵持多日，赵军损失巨大。廉颇根据敌强己弱、初战失利的形势，决定采取坚守营垒以待秦兵进攻的战略。秦军多次挑战，赵国却不出兵。赵王为此屡次责备廉颇。秦相应侯范雎派人携千金向赵国权臣行贿，用离间计，散布流言说：“秦国所痛恨、畏惧的，是马服君赵奢之子—赵括；廉颇容易对付，他快要投降了。”赵王既怨怒廉颇连吃败仗，士卒伤亡惨重，又赚廉颇坚壁固守不肯出战，因而听信流言，便派赵括替代廉颇为将，命他率兵击秦。

赵括上任之后，一反廉颇的部署，不仅临战更改部队的制度，而且大批撤换将领，使赵军战力下降。秦见赵中了计，暗中命白起为将军，王龅为副将。赵括虽自大骄狂，但他畏惧白起为将。所秦王下令“有敢泄武安君将者斩。”(《史记•白起王翦列传》)

白起面对鲁莽轻敌，高傲自恃的对手，决定采取后退诱敌，分割围歼的战法。他命前沿部队担任诱敌任务，在赵军进攻时，佯败后撤，将主力配置在纵深构筑袋形阵地，另以精兵5000人，楔入敌先头部队与主力之间，伺机割裂赵军。8月，赵括在不明虚实的情况下，贸然采取进攻行动。秦军假意败走，暗中张开两翼设奇兵胁制赵军。赵军乘胜追至秦军壁垒，秦早有准备，壁垒坚固不得入。白起令两翼奇兵迅速出击，将赵军截为三段。赵军首尾分离，粮道被断。秦军又派轻骑兵不断骚扰赵军。赵军的战势危急，只得筑垒壁坚守，以待救兵。秦王听说赵国的粮道被切断，亲临河内督战，征发十五岁以上男丁从军，赏赐民爵一级，以阻绝赵国的援军和粮草，倾全国之力与赵作战。

到了九月，赵兵已断粮四十六天，饥饿不堪，甚至自相杀食。赵括走投无路，重新集结部队，分兵四队轮番突围，终不能出，赵括亲率精兵出战，被秦军射杀。赵括军队大败。四十万士兵投降白起。白起与人计议说：“先前秦已攻陷上党，上党的百姓不愿归附秦却归顺了赵国。赵国士兵反复无常，不全部杀掉，恐怕日后会成为灾乱。”于是使诈，把赵降卒全部坑杀，只留下二百四十个小兵回赵国报信。长平之战，秦军先后斩杀和俘获赵军共四十五万人，赵国上下为之震惊。从此赵国元气大伤,一蹶不振。

长平之战后，白起本拟乘胜灭赵。昭王四十八年十月，秦再次平定了上党，后军分二路：一路由王龅率领，进攻皮牢(今河北武安)；一路由司马梗攻占太原。而白起自将围攻邯郸。韩国和赵国惊恐万分，派苏代用重金贿赂秦相应侯范雎说：“白起擒杀赵括，围攻邯郸，赵国一亡，秦就可以称帝，白起也将封为三公，他为秦攻拔七十多城，南定鄢、郢、汉中，北擒赵括之军，虽周公、召公、吕望之功也不能超过他。现在如果赵国灭亡，秦王称王，那白起必为三公，您能在白起之下吗?即使您不愿处在他的下位，那也办不到。秦曾经攻韩、围邢丘，困上党，上党百姓皆奔赵国，天下人不乐为秦民已很久。今灭掉赵国，秦的疆土北到燕国，东到齐国，南到韩魏，但秦所得的百姓，却没多少。还不如让韩、赵割地求和，不让白起再得灭赵之功。”于是范雎以秦兵疲惫，急待休养为由，请求允许韩、赵割地求和。昭王应允。韩割垣雍，赵割六城以求和，正月皆休兵。白起闻知此事，从此与范雎结下仇怨。