同年，秦将李信和蒙武在楚地被楚将项燕打败，遭到重创。二十三年，秦王亲自登名将王翦之门谢过，请其出征。王翦和蒙武率领60万大军再攻楚国，在蕲(今安徽宿州东南)南大败楚军，杀死楚将项燕。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。二十四年(前223年)，王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春(今安徽寿县西南)，俘楚王负刍，楚亡。王翦继续进军江南，占领楚国全部土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡。

同年，在灭楚、魏之后，秦王派王贲率军进攻辽东，俘燕王喜，燕亡。秦在燕地设渔阳郡，右北平郡、辽西郡及辽东郡等。

二十六年，秦王以齐国拒绝秦国使者访齐为由，避开了齐国西部主力，命王贲率领秦军由原燕国南部(今河北北部)南下进攻齐都临淄(今山东淄博临淄北)。齐军士气本不旺盛，对秦军突然从北攻来，更是措手不及。迅速土崩瓦解。秦军一举攻占临淄，俘齐王建，齐亡。秦王在齐设置齐郡和琅邪郡。

秦王政扫灭六国，统一天下，结束了西周末年以来诸侯长期纷争的局面，建立了中国历史上第一个高度中央集权的封建国家。秦王自称皇帝，追庄襄王为太上皇。

秦始皇称帝后，频繁用兵，开疆拓地。二十六年至三十三年，调发数十万人，三攻岭南，占领百越之地(今广东、广西及越南北部)。又派大将蒙恬率领30万军队北击匈奴，收复被匈奴占据的河南地(今内蒙古河套南伊克昭盟一带)，迫匈奴退往阴山以北。为了防止匈奴的侵扰，他把昔日秦、赵、燕所筑的长城加以修缮，连接成西起甘肃临洮，东至辽东的万里长城。秦始皇又南征百越，设置了闽中、南海、桂林、象郡四郡，建立起一个以汉族为主体的、多民族的封建专制中央集权的大帝国，疆域“东至海暨朝鲜，西至临洮、羌中，南至北向户，北据河为塞，并(傍)阴山至辽东”。对中国历史的发展作出了重要贡献。

为了加强手中的权力，秦始皇采取了中央集权的政体，否定了丞相王绾提出的恢复分封制的主张，实行郡县制，分天下为36郡，后又增至40多郡。郡置郡守，县置县令，中央设立“三公九卿”，协助皇帝处理政治、军事、经济等事务。这一政治体制加强了皇帝对政权的控制，开创了专制主义的中央集权，为后来的历代封建王朝所沿袭。

为巩固中央统治，秦始皇下令收缴天下兵器，并将六国贵族和豪富12万户迁到咸阳附近和四川等地，以便控制。同时以咸阳为中心，修筑了两条驰道：一条东通海边；一条南入吴楚，以便一旦发生叛乱，迅速调动军队镇压。秦始皇还多次到各地巡游，以“威服海内”。