公元299年，贾后与太子司马遹的矛盾又爆发了。惠帝只有一个儿子，即太子司马遹，是后宫谢玫后生，他随着年龄的增长，对贾后一伙的擅权渐露不满之意，引起了贾后的关注，贾氏的亲党贾谧等人，又害怕太子得政之后，也像贾后杀杨骏、逼死杨太后一样来对付自己，所以竭力劝贾后废太子。于是贾后诬谄太子有杀害惠帝和她的企图，废太子为庶人，接着又把太子杀了。太子无罪被害，引起了诸王和一部分拥护太子的朝臣不满。就在太子遹死后一个月，即公元300年四月，在京师洛阳任车骑将军的赵王司马伦，借为太子报仇，利用自己掌握的宿卫禁兵，入宫杀掉了贾后和张华、裴頠等党羽，并重用嬖人孙秀，杀害异己。次年正月，司马伦又迁惠帝为太上皇，自立为皇帝，从此宫廷政变又转变为皇族争夺皇位的斗争。

赵王伦篡夺了帝位，马上激起了其他宗室诸王的反对，出镇许昌（今河南许昌市东）的齐王司马冏首先起兵讨伦，并得到成都王司马颖、河间王司马冏等的响应。三王联军与伦兵在洛阳附近战斗了两个多月。结果，赵王伦兵败被杀。同时，司马伦的亲信将领王舆也在京城内起兵反伦，迎惠帝复位。司马冏入京辅政。掌握了朝廷大权。

司马冏自辅政后，为了巩固自己的地位，久专朝廷大权，把本来可以立为皇太弟的司马颖和长沙王司马乂改立惠帝弟清河王司马遐之子，年仅8岁的司马覃为皇太子。这一招，不但导致司马颖与司马冏关系的破裂，而且也引起司马乂的不满。公元302年十二月，司马卹联合西镇关中的河间王司马冏反对司马颙。司马颙出兵进攻洛阳，军抵新安（今河南渑池县东）。在洛阳的司马乂也举兵讨冏，双方军队在京城内展开激战。一时间，飞矢如雨，火光冲天，混战了3天3夜，冏败，为乂所杀。长沙王乂掌握了政权。

公元303年八月，司马颙又派大将张方率领精兵7万联合成都王司马颖的20多万大军，借口司马乂“论功不平”对京城发动进攻。由于双方兵力悬殊，洛阳城危在旦夕。这时城内的统治集团开始分裂。公元304年正月，东海王司马越勾结部分禁军。拘禁司马乂，向外兵求和，并把司马乂交给张方用火活活烤死了。司马颖进入洛阳，虽然当了丞相，但他仍然回到自己的根据地邺城（今河北临漳县西南），遥执朝政，废太子覃而自兼皇太弟，一时政治中心由洛阳移到邺城。

成都王司马颖在邺城遥执朝政期间，政治腐败，比以前司马冏，司马乂执政时还要坏，大失人心。因此，东海王司马越统率洛阳禁军，拥戴惠帝讨伐司马颖，结果在汤阴（今河南汤阴县西南）战败，惠帝被俘至邺城。司马越逃往自己的封国（今山东郯城县北）。河间王司马颙命部将张方率兵占领了洛阳，不久，幽州刺史王浚与并州都督司马腾联兵攻破邺城，战争进一步扩大。司马颖挟惠帝出奔洛阳，皆落入张方之手，又被迫前往长安（今陕西西安市西北）。