东晋兵役徭役十分沉重，“殆无三日休停，至有残形剪发，要求复除，生儿不复举养，鳏寡不敢妻娶”。隆安三年（399），朝廷征发由奴隶放免为佃客者当兵，激起浙东农民的愤恨，举行暴动。当时，逃匿在海岛的五斗米道徒孙恩乘机率所部登陆，与农民斗争合流，形成有组织的起义。起义军转战东南各郡县，很快发展到数十万人，在这一期间，东晋中央与地方势力反复较量，元兴元年（402），荆州都督桓玄攻进建康，并于次年称帝，建国号为楚。孙恩也再次发起攻击，战败而死。余部由卢循、徐道覆统率，南下广州。

当门阀士族日趋没落时，次等士族出身的北府将领刘裕蓦然崛起，担负了推翻桓玄和镇压农民起义的任务，同时也把东晋的政权控制在手中。至此，东晋的门阀政治结束了，而东晋也寿终正寝了。