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1566年，这是嘉靖45年，他已60岁，他想长生不老，已久不视朝，专事斋醮之事他曾二十多年不见朝臣，不知这算不算一项世界记录。是年旧历二月，户部主事海瑞忍无可忍，愤而上疏，言辞尖刻，他自知上疏的后果，所以预先准备好棺木，遣散童仆，在家等候降罪。海瑞的奏疏结果激怒了嘉靖，将其逮捕下狱。但嘉靖本人，终因服用丹药中毒，于十二月死去。30岁的太子朱载垕即位，是为明穆宗，年号隆庆，又称隆庆帝。

隆庆帝也是一位偏重玩乐，胸无大志的皇帝，只不过，他能倚重一批得力的文武大臣，国家政治以及国防都有了起色。隆庆即位后，重用首辅徐阶，起用张居正、高拱等人。嘉靖年间，方士、法师误国害人，甚至嘉靖本人也因方士所误，徐阶等人将那些方士、法师全部论罪；又释放如海瑞等因建言上书获罪的大臣；此外，还改革了一些弊政。

嘉靖年间起，在南方沿海，常受倭寇侵扰。倭寇者，是来自日本的失意的武人和浪人，组成海盗集团，经常侵扰我国的东南沿海一带，嘉靖年间，戚继光受命抗倭，功绩显著，到嘉靖末年，倭寇之患基本消除。北方蒙古有俺答一股势力，经常侵扰中原；隆庆即位后，戚继光又被调至北方抗击俺答；隆庆四年，俺答之孙与俺答发生冲突，弃家出走投降明朝，大同官员盛情接待。俺答率兵大同索要孙子，张居正等认为这是一个双方议和、安定边境的难得时机，于是，与俺答达成议和条约，封俺答为顺义王，从此，北方边境安宁，这事，史称“隆庆和议”。

隆庆帝是个短命皇帝，在位不足六年，于1572年旧历五月病死，时年35岁。六月，10岁的太子朱翊钧即位，是为明神宗，年号万历，又称万历帝。

由于万历帝即位时才10岁，因此，政务须由他人代为处理，时年47岁的张居正晋升为内阁首辅，兼以皇帝师保的身份执掌朝廷大权。张居正，字叔大，号太岳，1525年生，湖北江陵人，12岁中秀才，15岁中举人，22岁中进士，授翰林院编修，后入裕王朱载垕府任侍读讲官。隆庆帝朱载垕即帝位，张居正入内阁，由于还不是首辅，他的政治才能未得以发挥。万历帝即位后，他成为首辅，而万历年幼，完全信赖于他，因此，张居正便进行了一场大刀阔斧的政治改革，以医治明朝的腐败弊病。

政治上，他整顿吏治，推出“成考法”，以考核和约束官吏；经济上，他推行“一条鞭法”，即将田赋和丁役两项合为一条，一律征银，抑制兼并，减轻农民负担，开源节流；军事上，他采取精选良将、整修武备、练兵强防以及垦荒屯田等一系列措施。由于张居正的改革，万历初年，明朝出现繁荣昌盛的局面，社会财力大增，国泰民安。