张须陀前来讨伐，不料中了李密之计，兵败身死。失去了主心骨的秦琼只好率领自己的残部投靠了裴仁基。

其实，裴仁基也是张须陀的手下，只是在张须陀的部队中，他的名气要比秦琼大得多而已。后来，秦琼又随同裴仁基投降了李密。

秦琼为人忠心耿耿，深得李密的信任，不久就被李密任命为骠骑将军。

秦琼没有辜负李密的厚爱。

一次作战中，李密被流箭射中，坠于马下，昏迷不省人事。此时李密的左右随从早已被敌人打得落花流水，四处逃窜，昏迷的李密无人守卫，情况十分危急。多亏秦琼拼死相救，并集结散兵游勇，这才击退了凶悍的追兵，保住了李密一条性命。

后来李密失败，秦琼又为隋将王世充收得，被任命为龙骧大将军。在隋末英雄中，王世充无疑是一个佼佼者，他利口善辩，明晓法律，涉书传，且好兵法，但他致命的缺陷是为人狡诈，内心险恶。很显然，他的为人和秦琼完全不同。因此，虽然他对秦琼青睐有加，但秦琼一直心存异志。后来，秦琼抓住机会，与程咬金等人一起离开王世充，投靠了雄才大略的李世民。

我们知道，秦琼的个性就是只要他信服哪一个人，那他一定会对这个人死心塌地，竭心尽力。创业阶段的李世民正广收人才，为人忠诚且身手不凡的秦琼深得李世民的欣赏，因此，归顺唐营不久，秦琼就被委任为马军总管。

此后，秦琼跟随秦王李世民，先后击败了王世充、窦建德、刘黑闼等多路义军，为唐王朝的创建立下了汗马功劳，李渊曾派使者赐予金瓶以示褒奖。之后，秦琼又因战功，多次受到奖赏，先后被任命为秦王右统军，加授上柱国，后又晋封为翼国公。在众多武将中，秦琼深得李世民的信任。

玄武门之变时，秦琼旗帜鲜明，坚决站在李世民一边，与他一起诛杀了太子李建成和齐王李元吉，为李世民当太子夺皇位扫清了道路。唐武德九年（626年）六月，秦王李世民被立为太子，八月，李世民正式登基，秦琼被任命为左武卫大将军，并被赐予700户的封邑。

后来，秦琼这样总结自己的前半生:自幼戎马倥偬，转战南北，身经大战200余次，光流的血也足足有几十斗之多。