每杀死一名大臣，赵高便安插自己的亲信补缺，很快许多要职都为赵高的亲信所把持。在赵高的愚弄下，本来安于享乐的秦二世更加纵情酒色、怠于政事，进而为赵高胡作非为、欺上瞒下创造了有利条件。此时朝廷统治腐败，百姓的赋敛、徭役相当沉重，加上阿房宫之类庞大工程的修建更使民穷财尽，陈胜、吴广起义随之暴发。可秦二世在赵高的蒙蔽下对岌岌可危的局势一无所知，继续过着花天酒地的腐朽生活。秦二世荒淫愚昧，而手握重权的丞相李斯还是清醒的。李斯在秦始皇统一六国及其后建立封建中央集权的过程中，立下了不少功劳，因而备受秦始皇的重用。李斯又是“沙丘之谋”的参与者，秦二世对他颇为宠信。陈胜、吴广起义爆发后，李斯基于对秦朝统治的忠心，曾多次上书进谏但毫无成效。赵高一方面担心秦二世了解朝局后会追究自己的责任；另一方面也将李斯视为其专擅朝政的唯一障碍，因而便把矛头对准了他。对秦二世的性格了如指掌的赵高设计了一个陷害李斯的绝妙圈套。他先对李斯说，如今盗贼猖狂，我很想劝谏皇上，但因为皇上深居皇宫，我没有劝谏的机会。李斯也表示自己很想找机会劝谏皇帝。赵高表示他负责给李斯制造劝谏的时机。于是，赵高特意找一些秦二世玩兴正高、最烦人打扰的时机让李斯进谏，如此再三，二世开始与李斯产生了嫌隙。赵高见时机一到，就诬蔑李斯因未能分土称王而心存不满，诬蔑李斯的儿子与陈胜等起义军有关连。秦二世偏听偏信，赵高又操纵了对李斯的刑讯过程，最终如愿以偿地把李斯父子腰斩于刑场，李斯三族以内的人也因受株连而被尽杀。 赵高杀死李斯后，官拜中丞相，事无大小都由赵高裁决。起义军距咸阳已不足百里时，秦二世才认识到形势的严峻。他任少府章邯为统帅，率在骊山服徭役的二十万刑徒强行编入军队，用以镇压起义军。这些缺乏训练，又深怀不满的刑徒们一击即溃，章邯率军投降，秦王朝的武装基本瓦解。

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