公元73年（永平十六年），东汉明帝派将军窦固伐北匈奴，以班超为假司马（代理司马），别击伊吾庐（今新疆哈密），战于蒲类海，有功。窦固看出班超的才于，派他率吏士36人出使西域。班超首先到达鄯善，与随从袭杀匈奴使者，劝说鄯善归附汉朝。接着西行至于阗，用计迫使于阗王杀死匈奴使者归汉。第二年，前往西域西端的疏勒，废黜匈奴人所立的疏勒王，另立亲汉的疏勒贵族为王。这样，西域在隔绝了65年之后复通中原，汉王朝重新设立西域都护。公元75年（永平十八年），北匈奴又出兵攻破车师，受其控制的焉耆、龟兹也攻杀西域都护陈睦。东汉政府无力还击，决定召回班超。疏勒举国挽留班超，班超遂决计留驻西域，反击匈奴。他先用疏勒兵击败匈奴控制的姑墨和莎车。再联合西域各国的军队击退大月氏贵霜王7万军队的入侵。公元91年（和帝永元三年），龟兹降于班超，汉以班超为西域都护。至公元94年，班超又控制了焉耆。至此，西域各族又摆脱了匈奴的奴役，纳于东汉都护的统辖之下。