公元前236年，秦王政乘赵攻燕、国内空虚之际，分兵两路大举攻赵，拉开了统一战争的帷幕。秦国经过数年连续攻赵，极大地削弱了赵国实力，但一时无力灭亡赵国。于是秦国转攻韩国，公元前231年，攻下韩国南阳，次年，秦内史滕率军北上，攻占韩国都城阳翟（今河南禹州市），俘虏韩王安，在韩地设置颍川郡，韩国灭亡。

公元前229年，秦大举攻赵，名将王翦率军由上党（今山西长治市）出井陉（今河北井陉县），端和由河内进攻赵都邯郸。赵国派大将李牧迎战，双方屡有胜负，陷入僵局，相持一年之久。后来赵王中了秦的反间计，撤换李牧，由于临阵易将，赵军士气受挫，失去了相持能力。公元前228年，王翦向赵国发起总攻，秦军很快攻占了邯郸，俘虏赵王迁，残部败逃，赵国灭亡。

秦国在攻赵的同时，兵临燕境。燕国无力抵抗，太子丹企图以刺杀秦王的办法挽回败局。公元前227年，燕丹派荆轲以进献燕国地图为名，谋刺秦王政，结果阴谋暴露，被秦国处死。秦王政以此为借口，派王翦率兵攻打燕国，秦军在易水（今河北易县境内）大败燕罕。次年10月，王翦攻陷燕国都蓟（今北京市），燕王喜与太子丹率残部逃到辽东（今辽宁辽阳市），苟延残喘，燕国名存实亡。

秦国灭掉韩赵、重创燕国以后，北方大部分地区已为秦有，只有地处中原的魏国，孤立无援。公元前225年，秦将王贲率军出关中，东进攻魏，迅速包围魏都大梁（今河南开封市）。秦军引黄河水灌城，攻陷大梁，魏王假投降，魏国灭亡。早在秦军攻取燕都时，秦国已把进攻目标转向楚国。公元前226年，秦王政问诸将攻楚需要多少兵力，老将王翦认为楚国地广兵强，必须有60万军队才能伐楚，而李信则说只用20万军队就能攻下楚国。秦王以为王翦因年老怯战，没有听取他的意见，派李信和蒙恬率军20万攻打楚国。公元前225年秦军南下攻楚，楚将项燕率军抵抗。秦军开始进军顺利，在平舆（今河南汝南县东南）和寝（今河南沈丘县东南）击败楚军，进兵到城父（今河南宝丰县东）。项燕率军反击，在城父大败秦军，李信败逃回国。公元前224年，秦王政亲自向王翦赔一礼，命他率60万大军再次伐楚，双方在陈（今河南淮阳县）相遇，王翦按兵不动，以逸待劳，楚军屡次挑战，秦军不与交战，项燕只好率兵东归。王翦乘楚军退兵之机，挥师追击，在蕲（今安徽宿州市）大败楚军，杀楚将项燕。次年，秦军乘胜进兵，俘虏楚王负刍，攻占楚都郢（今湖北荆州市），设置郢郡，楚国灭亡。

五国灭亡后，只剩下东方的齐国和燕赵残余势力。公元前222年，秦将王贲率军歼灭了辽东燕军，俘虏燕王喜，回师途中又在代北（今山西代县）俘获赵国余部代王嘉，然后由燕地乘虚直逼齐国。齐王建慌忙在西线集结军队，准备抵抗。公元前221年，秦军避开西线齐军主力，从北面直插齐国都城临淄（今山东淄博市）。在秦国大兵压境的形势下，齐王建不战而降，齐国灭亡。