秦王政命王翦统帅伐燕。二十一年（前226），王翦攻克燕都蓟，燕王和太子丹退保辽东，秦将李信紧追不舍。代王嘉致信燕王喜，说道：“秦军之所以追得这么紧，是想得到太子丹。如果大王能杀了太子丹献给秦王，燕国就能保住。”太子丹逃到衍水（今辽宁太子河）上，燕王派人斩了太子丹的头颅献给秦，李信、王贲并没有停止进攻。二十五年（前222），李信随秦将王贲攻取辽东，俘燕王喜，燕国灭亡。李信领功。

秦国横扫六国，势如破竹，灭三晋，数破楚军，燕王逃亡被灭。秦始皇欲灭楚，倾心于年少壮勇的秦将李信，认为他贤能果敢。李信曾领兵数千，追击燕太子丹至衍水，终破燕军虏获太子丹。秦始皇曾问李信欲破楚，须多少人马?李信表示二十万即可。秦始皇又问王翦，王翦道：“非六十万不可。”始皇说：“王将军老矣，何怯也！李将军果势壮勇，其言是也。”(《史记·王翦白起列传》)于是派李信及蒙恬将兵二十万南伐楚。王翦因秦王不用其话，就托病辞官，归频阳养老。这时的秦军在李信的率领下攻平与(今河南平与北)，蒙恬攻寝丘(今河南临泉)，大破楚军。李信又乘胜攻鄢、郢，均破之。于是引兵向西与蒙恬军会师城父(今河南平顶山市北)。项燕率领的楚军乘机积蓄力量，尾随秦军三天三夜，终于大破李信军队，攻下两个营垒，杀死七名都尉，秦兵败逃。后王翦率60万大兵破楚。

据史记记载，汉朝大将李广、及其子李陵一家即为李信后代。（史记·李将军列传）