与兄蒙恬同是秦始皇，在秦始皇统一中国时，蒙毅的祖父蒙骜、父亲蒙武，都是秦国著名的将领，为秦国攻城略地，出生入死，夺得了几十座城池，为始皇统一中国，立下了汗马功劳。蒙毅的哥哥蒙恬做了将军,深受始皇的推崇和信任。蒙恬在外担当军事重任；蒙毅在内为始皇出谋划策，被誉为忠信大臣。----“始皇甚尊宠蒙氏，信任贤之。而亲近蒙毅，位至上卿，出则参乘，入则御前。恬任外事而毅常为内谋，名为忠信，故虽诸将相莫敢与之争焉”《史记》佞宦赵高犯罪当诛，是由蒙毅依法经办的。始皇念及赵高平常办事勤勉尽力，又赦免了他。从此与蒙毅结下怨仇。始皇巡游会稽，中途驾崩，封锁消息。李斯、赵高、胡亥暗中策划，迫使公子扶苏自杀，拥立胡亥为二世皇帝。赵高曾私下侍奉胡亥，深得胡亥宠幸。赵高趁机捏造罪名，日夜毁谤蒙氏，终于把蒙氏兄弟处死。