周赧王十六年，秦再次出兵伐楚，夺取楚国八城，并用计骗楚怀王至秦而拘留了他。后来，楚立顷襄王。秦大怒，发兵出武关攻楚，大败楚军，斩首五万，取析（今河南桐柏山以北）十五城而去。

周赧王三十六年，秦用白起为将，率兵攻楚，先后攻夺楚国的鄢（今湖北宜城东南）、邓（今湖北襄樊市北），次年攻入楚国首都郢。接着又东攻到竟陵（今湖北潜江县西北），南攻到洞庭湖一带，建立了南郡。楚顷襄王被迫迁都到陈（今河南淮阳县）。从此，楚国势力大为削弱。再说中路：周赧王十九年，楚怀王客死秦国，诸侯再创合纵抗秦之议，齐、韩、魏、赵、宋五国联军伐秦到达盐氏（今陕西安邑县），迫使秦国求和。但是是年韩襄王、魏襄王连续死去。次年，赵发生沙丘之变，武灵王又死去。于是，在周赧王二十一年，秦乘诸侯内乱，发动了攻击韩、魏的伊阙之战。次年，秦将白起在伊阙山之狭隘地区歼灭韩、魏联军24万。

韩、魏二国从此一蹶不振。前291年秦又乘势占据韩国的宛、楚的邓（在今河南省南阳及邓县）地区。秦昭襄王借势与齐称为东帝、西帝，以分霸中国东、西两区。

周赧王三十九年，秦在破楚拔郢以后二年，又掉转矛头指向魏国，攻拔二城。次年，再大举攻魏，兵临魏都大梁。韩派暴鸢救魏，也被秦军击败，斩首四万。魏不得已割温地求和。周赧王四十二年，魏联合赵国攻韩，兵进华阳（今河南郑州市南）。秦将白起救韩，大败魏、赵之师，斩首15万。秦、韩进攻大梁，魏被迫割南阳（今河南修武县）求和，秦始退兵。秦把所得魏南阳、楚上庸的两地合并，建立南阳郡。

秦胜魏以后，中原列国中韩处秦三面包围之中，已无力再抗秦兵。魏国自伊阙战后，大梁三次受到秦国进攻，国力大损。楚国在迁都以后，顷襄王仅收东地十余万人，勉强自保。齐新遭燕败，国土虽复，但残破无力再图中原。燕在惠王时期为齐田单所破，国势中衰。在山东六国中，唯有赵国还保存一定实力。赵惠文王文用蔺相如为相、武用廉颇为将，国力雄厚，成为六国中抗秦的主力。因此，秦向北路发展，就不能不与赵国冲突。周赧王四十五年，秦兵袭击赵国的阏与（今山西省和顺县），拉开了秦、赵之战的序幕。赵派将军赵奢带兵救援阏与。赵奢用屯兵不进之计麻痹秦军，在阏与战胜秦军。秦遭阏与之败，锐气受挫，于是改变策略，寻找新的进攻路线。